Cùng với sự ra đời của Bộ Chỉ huy Chiến khu 4, ngày 16/12/1945, các hệ thống tổ chức chỉ huy được thành lập, trong đó có Phòng Chính trị Chiến khu 4 (nay là Cục Chính trị Quân khu 4) do đồng chí Trần Văn Quang làm Trưởng phòng với hơn chục cán bộ được điều động về từ cấp ủy các địa phương và các chi đội giải phóng quân; biên chế gồm các ban: Tuyên truyền cổ động, đảng vụ nhân sự và hành chính, có nhiệm vụ giúp Chính trị uỷ viên Chiến khu chỉ đạo, hướng dẫn tổ chức các hoạt động tuyên truyền giáo dục, xây dựng đội ngũ cán bộ và xây dựng đảng.

Tháng 1/1948, để đáp ứng yêu cầu kháng chiến, Chính phủ ra quyết định chuyển Chiến khu 4 thành Liên khu 4, Phòng Chính trị Chiến khu 4 chuyển thành Phòng Chính trị Liên khu 4 và tiếp tục được kiện toàn, phát triển cả về số lượng cán bộ, các ban trực thuộc. Phòng Chính trị đã chỉ đạo, triển khai có hiệu quả hoạt động CTCT kết hợp với nhiệm vụ tác chiến, huy động dân quân, du kích làm binh vận, địch vận; chỉ đạo hoạt động CTĐ, CTCT trong 2 lần Đại hội tập của lực lượng vũ trang Liên khu cuối năm 1947 và năm 1948 đạt kết quả tốt; chủ động nắm bắt tư tưởng của bộ đội, củng cố, mở rộng cơ sở đảng, xây dựng đảng vững mạnh về chính trị, tư tưởng và tổ chức; nâng cao chất lượng lãnh đạo của chi bộ, lấy xây dựng chi bộ “Chiến luỹ”, chi bộ “Cốt thép” làm then chốt, làm động lực để tăng cường nền nếp CTCT.. Bám sát thực tế chiến đấu, Phòng Chính trị Liên khu 4 đã tham mưu xây dựng lực lượng vũ trang 3 thứ quân trên địa bàn vững mạnh; tập trung giải quyết đồng bộ về tư tưởng, tổ chức, xây dựng ý chí chiến đấu; phối hợp với chính quyền địa phương, động viên nhân dân vùng tự do Thanh - Nghệ - Tĩnh tích cực ủng hộ kháng chiến, huy động sức người, sức của cho các chiến trường, với quyết tâm “Tất cả cho tiền tuyến, tất cả để đánh thắng”; vùng bị chiếm đóng tiêu thổ kháng chiến, không hợp tác với địch... góp phần làm nên chiến thắng Điện Biên Phủ chấn động địa cầu, kết thúc thắng lợi cuộc kháng chiến chống thực dân Pháp.

Bước vào giai đoạn đầu thời kỳ chống Mỹ xâm lược, Phòng Chính trị Liên khu 4 đã đẩy mạnh các hoạt động CTĐ, CTCT trong thực hiện nhiệm vụ đấu tranh thực hiện Hiệp định Giơnevơ, khắc phục hậu quả chiến tranh, khôi phục phát triển kinh tế; xây dựng LLVT Liên khu ngày càng phát triển vững mạnh, bảo đảm sẵn sàng chiến đấu đánh thắng đối tượng tác chiến mới. Để tăng cường củng cố quốc phòng, nâng cao sức mạnh chiến đấu trên miền Bắc, ngày 3/6/1957, Chủ tịch Hồ Chí Minh ký Sắc lệnh thành lập 6 Quân khu, trong đó có Quân khu 4 và Phòng Chính trị Liên khu 4 chuyển tên gọi thành Phòng Chính trị Quân khu 4. Đến năm 1962 thực hiện cơ chế lãnh đạo của Đảng theo tinh thần Nghị quyết Đại hội toàn quốc lần thứ III của Đảng, Phòng Chính trị Quân khu được phát triển thành Cục Chính trị Quân khu 4, đánh dấu bước phát triển về quy mô tổ chức của cơ quan Chính trị Quân khu.
Cuộc kháng chiến chống Mỹ bước vào thời kỳ quyết liệt, Quân khu 4 thực hiện 4 nhiệm vụ trên 3 chiến trường. Để hoàn thành nhiệm vụ, Cục Chính trị đã làm tốt công tác tham mưu cho Bộ Tư lệnh Quân khu các biện pháp củng cố, kiện toàn tổ chức đảng, tổ chức chỉ huy, tổ chức quần chúng trong LLVT Quân khu, động viên sức mạnh của hệ thống chính trị, của toàn dân, xây dựng LLVT 3 thứ quân vững mạnh về chính trị, tư tưởng và tổ chức, góp phần to lớn vào thắng lợi của dân tộc ta trong cuộc kháng chiến chống Mỹ cứu nước.

Trên chiến trường Trị Thiên, Cục Chính trị phân khu Trị Thiên (năm 1966, sau khi thành lập Quân khu Trị Thiên là Cục Chính trị Quân khu Trị Thiên), cơ quan chính trị Mặt trận Đường 9 đã chỉ đạo các đơn vị làm tốt công tác giáo dục chính trị tư tưởng, huấn luyện bồi dưỡng cán bộ, củng cố tổ chức,  tập trung tiến hành CTĐ, CTCT trong 3 thứ quân; phối hợp đẩy mạnh hoạt động binh, địch vận, phòng gian giữ bí mật, bảo vệ trong sạch nội bộ và địa bàn, chống thúc đẩy chiến tranh tâm lý. 

Giai đoạn ác liệt của chiến tranh, Cục Chính trị Quân khu và Cục Chính trị Quân khu Trị Thiên đã tham mưu cho Bộ Tư lệnh Quân khu chỉ đạo, tổ chức thực hiện hiệu quả CTĐ, CTCT trong các LLVT và phát động nhiều phong trào thi đua có sức lan tỏa sâu rộng, thành những hành động cách mạng quan trọng như: “Mỗi người làm việc bằng hai vì miền Nam ruột thịt”, “Quyết tâm đánh thắng giặc Mỹ xâm lược”, “Tìm Mỹ mà đánh, tìm Ngụy mà diệt”, “Nhằm thẳng quân thù mà bắn”, “Sống bám cầu đường, chết kiên cường dũng cảm”, “Mở đường mà tiến, đánh địch mà đi”, “Xe chưa qua, nhà không tiếc”, “Đâu có giặc là ta cứ đi”. “Xẻ dọc Trường Sơn đi cứu nước”, “Một tấc không đi, một ly không rời” … Các phong trào thi đua đã cổ vũ, động viên phát huy trí tuệ sáng tạo các tầng lớp nhân dân Khu 4, tạo nên nhiều chiến công hiển hách, lưu mãi trong sử sách dân tộc ta như những mốc son chói lọi, đó là chiến thắng trận đầu 5/8/1964, Chiến thắng Hàm Rồng oanh liệt, một Truông Bồn bất tử, ngã ba Đồng Lộc kiên cường, chiến thắng chiến dịch Đường 9 - Khe Sanh tạo nên một “Điện Biên Phủ” thứ hai, Tổng tiến công nổi dậy mùa Xuân 1968 hay cùng quân, dân Lào đánh bại cuộc hành quân Lam Sơn 719 ở Đường 9 - Nam Lào năm 1972,  81 ngày đêm thành Cổ Quảng Trị rực lửa, Chiến dịch giải phóng Huế... góp phần cùng quân, dân cả nước giải phóng hoàn toàn miền Nam, thống nhất đất nước.

Thực hiện nghĩa vụ quốc tế với nước bạn Lào, ngay từ khi ra đời và trong suốt quá trình phát triển, từ khi là Phòng Chính trị Chiến khu 4, Liên khu 4 cho đến Cục Chính trị Quân khu sau này đều đã tham mưu và trực tiếp chỉ đạo CTĐ, CTCT trong các LLVT Quân khu phối hợp kề vai, sát cánh cùng bạn chiến đấu tiêu diệt địch và giải phóng nhiều vùng rộng lớn; giúp bạn xây dựng lực lượng, cơ sở chính trị ngày càng lớn mạnh.
Thời kỳ này, Cục Chính trị Quân khu đã lựa chọn và bổ sung nhiều cán bộ chính trị có năng lực cho Cục Chính trị Quân khu Trị Thiên, cơ quan chính trị mặt trận Đường 9 và mặt trận Lào.

Đất nước hòa bình, thống nhất, LLVT Quân khu thực hiện 2 nhiệm vụ chiến lược là xây dựng và bảo vệ Tổ quốc XHCN. Cục Chính trị được kiện toàn lại tổ chức sau khi sáp nhập với Cục Chính trị Quân khu Trị Thiên. Trước tình hình mới, Cục Chính trị đã tham mưu, chỉ đạo hướng vào giáo dục chủ nghĩa Mác-Lênin, tư tưởng Hồ Chí Minh, đường lối chủ trương, chính sách của Đảng, pháp luật Nhà nước, kỷ luật Quân đội, giáo dục truyền thống, xây dựng đội ngũ cán bộ, chiến sỹ LLVT luôn có bản lĩnh chính trị vững vàng, kiên định với mục tiêu độc lập dân tộc và chủ nghĩa xã hội; kiên quyết đấu tranh làm thất bại âm mưu “diễn biến hoà bình”, bạo loạn lật đổ, nhất là việc lợi dụng tình hình căng thẳng, phức tạp trên biển Đông, ảnh hưởng môi trường biển, những hạn chế trong quá trình đổi mới nhằm thúc đẩy “tự diễn biến”, “tự chuyển hóa” của các thế lực thù địch để không ngừng nâng cao chất lượng chính trị LLVT Quân khu.

Trải qua 73 năm xây dựng, chiến đấu, trưởng thành, các thế hệ cán bộ, chiến sĩ của Cục Chính trị đã luôn thể hiện được bản lĩnh chính trị kiên định, vững vàng, phẩm chất đạo đức mẫu mực, chủ động, sáng tạo trong thực hiện nhiệm vụ, viết nên truyền thống vẻ vang, đó là: “Kiên trung - Sáng tạo - Mẫu mực - Nghĩa tình - Đoàn kết - Quyết thắng”. 

Với những chiến công và thành tích xuất sắc đã đạt được, Cục Chính trị đã được Đảng, Nhà nước, Bộ Quốc phòng tặng nhiều phần thưởng cao quý: Huân chương Quân công hạng Nhì; Huân chương Quân công hạng Ba; Huân chương Chiến công hạng Nhất; Huân chương Chiến công hạng Ba; 2 Huân chương Lao động hạng Ba; Huân chương Bảo vệ Tổ quốc hạng Nhì, hạng Ba; Cờ thưởng của Thủ tướng Chính phủ năm 2010; 2015; 2016; 2017; Bằng khen của Thủ tướng Chính phủ năm 2005; Cờ thưởng của Bộ Quốc phòng năm 2004, 2005, 2007, 2008 và 2014. Hàng nghìn lượt tập thể; cá nhân được khen thưởng với nhiều hình thức khác nhau...

Thể theo nguyện vọng của cán bộ, nhân viên, chiến sĩ qua các thời kỳ, Thường vụ Đảng ủy Cục đã đề ra chủ trương và chỉ đạo các cơ quan nghiên cứu tài liệu, gặp gỡ nhân chứng, tổ chức Hội thảo khoa học “Xác định ngày  truyền thống và những nét truyền thống tiêu biểu của Cục Chính trị”. Từ những bước đi thận trọng, phương pháp khoa học, khách quan, tôn trọng lịch sử, trên cơ sở các cứ liệu,  các tiêu chí về xác định ngày truyền thống, Thường vụ Đảng ủy Cục Chính trị đề nghị và ngày 31 tháng 10 năm 2018, Chính ủy Quân khu đã ra quyết định số 2324/QĐ- BTL công nhận ngày 16/12/1945 là Ngày truyền thống của Cục Chính trị Quân khu 4. 

Phát huy truyền thống vẻ vang, cán bộ, chiến sĩ Cục Chính trị sẽ nguyện tiếp tục cống hiến tài năng, trung thành vô hạn với Tổ quốc, với Đảng, Nhà nước và nhân dân; đoàn kết, thống nhất ý chí và hành động. Vận dụng sáng tạo những kinh nghiệm CTĐ, CTCT trong các giai đoạn, chủ động tham mưu cho Đảng ủy, Bộ Tư lệnh Quân khu xây dựng LLVT Quân khu vững mạnh về chính trị, tư tưởng, tổ chức và đạo đức; luôn chủ động, nhạy bén, nắm chắc, dự báo sát tình hình, không để bị động, bất ngờ trong mọi tình huống. Tiếp tục tham mưu, tổ chức tốt các chỉ thị, nghị quyết của cấp trên về nhiệm vụ quân sự, quốc phòng, nhiệm vụ CTĐ, CTCT, xây dựng các tổ chức đảng trong sạch vững mạnh, cơ quan Cục Chính trị vững mạnh toàn diện. 

Đồng thời, tiếp tục coi trọng xây dựng, nâng cao chất lượng cơ quan chính trị, đội ngũ cán bộ chính trị các cấp; đổi mới đồng bộ, toàn diện các mặt công tác tư tưởng, tổ chức, xây dựng đảng; thực hiện có hiệu quả công tác dân vận, công tác pháp chế và công tác quần chúng, đáp ứng yêu cầu, nhiệm vụ trong tình hình mới. 

Cơ quan Cục chính trị sẽ tiếp tục gương mẫu thực hiện và tích cực tham mưu cho Đảng ủy, Bộ Tư lệnh Quân khu đẩy mạnh học tập, làm theo tư tưởng, đạo đức, phong cách Hồ Chí Minh; thực hiện có hiệu quả Cuộc vận động “Phát huy truyền thống, cống hiến tài năng, xứng danh Bộ đội Cụ Hồ”, gắn với thực hiện Nghị quyết Trung ương 4 (khóa XII). Đồng thời, chủ động phối hợp với cấp ủy, chính quyền, các ban, ngành, đoàn thể địa phương để đẩy mạnh, nâng cao chất lượng, hiệu quả chỉ đạo các hoạt động CTĐ, CTCT, giúp nhân dân xóa đói, giảm nghèo, phòng chống, khắc phục hậu quả thiên tai, cứu hộ, cứu nạn...; xây dựng cơ sở chính trị địa phương vững mạnh, thế trận lòng dân vững chắc, giữ vững an ninh chính trị, trật tự an toàn xã hội địa bàn...

Lịch sử là sự tiếp nối của quá khứ, hiện tại và tương lai, là dòng chảy không ngừng, không nghỉ, lớp cha anh đi trước “ươm mầm, gieo hạt” để thế hệ cán bộ, chiến sĩ Cục Chính trị hôm nay và mai sau nguyện tiếp tục chăm sóc, ươm trồng để “cây truyền thống” mãi mãi xanh tươi, đâm chồi nảy lộc, đơm hoa thơm, kết quả ngọt trên chặng đường đi tới, góp phần xây dựng LLVT Quân khu xứng danh “Bộ đội Cụ Hồ” trên quê hương Bác. 

Thiếu tướng Trần Minh Thanh, Ủy viên Thường vụ Đảng ủy, Chủ nhiệm Chính trị Quân khu, Bí thư Đảng ủy Cục Chính trị